L’importante contributo dell’Unitus nella scoperta di un nuovo meccanismo di riparazione del DNA

L’importante contributo dell’Unitus nella scoperta di un nuovo meccanismo di riparazione del DNA

Per approfondire l’argomento, abbiamo intervistato la prof.ssa Sara Rinalducci, il prof. Lello Zolla (UNITUS) e il dott. Pietro Pichierri che ha coordinato il progetto insieme alla Dott.ssa Annapaola Franchitto (ISS).

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Il 16 settembre scorso è stato pubblicato sulla nota rivista scientifica “Nature Communications” l’articolo relativo alla scoperta di un nuovo meccanismo di riparazione del DNA. Alla ricerca hanno partecipato laboratori dell’Istituto Superiore di Sanità, del National Institute of Aging-NIH di Baltimora (Maryland, USA) e del Dipartimento di Ecologia e Biologia dell’Università della Tuscia, dunque una collaborazione fra eccellenze nel campo della biologia molecolare e della proteomica. Per approfondire l’argomento, abbiamo intervistato la prof.ssa Sara Rinalducci, il prof. Lello Zolla (UNITUS) e il dott. Pietro Pichierri che ha coordinato il progetto insieme alla Dott.ssa Annapaola Franchitto (ISS).

“Il lavoro nasce nel mio laboratorio ed in quello della dott.ssa Franchitto da ormai diversi anni, da quando, dopo esserci laureati presso la Facoltà di Scienze dell’Università della Tuscia ed aver trascorso quattro anni in Francia per terminare il dottorato e per il periodo post-doc, siamo rientrati presso l’Istituto Superiore di Sanità.” inizia così, presentandosi, il dott. Pichierri.

Introducendo il loro lavoro all’ISS, ci spiega come i percorsi della ricerca siano orientati alla comprensione di meccanismi di base che partecipano al mantenimento dell’integrità del nostro genoma durante la duplicazione del DNA. Lo studio di tali meccanismi è essenziale in quanto essi evitano l’accumulo di danni e mutazioni nei cromosomi, potenziali cause di tumori, e poiché sono possibili fonti per la realizzazione di farmaci anti-tumorali più specifici.

Infatti essi sono coinvolti nel processo di replicazione del DNA che, nei tumori, caratterizzati da un alto tasso di proliferazione -a causa dell’attivazione degli oncogeni- diviene incontrollabile, portando ad uno “stress replicazionale”. Di conseguenza, l’inibizione di questi meccanismi, maggiormente sfruttati per far fronte a tale stress dalle cellule tumorali, provocherà la morte di quest’ultime. “Quanto più noi conosciamo il funzionamento dei meccanismi che gestiscono lo stress replicazionale, ovvero i problemi che possono insorgere durante la duplicazione del DNA, tanto maggiori saranno le possibilità di individuare proteine che funzionano solo nel tumore. Individuati questi meccanismi “patologici”, potremo inibirli per aumentare lo stress replicazionale del tumore oltre la soglia limite che ne scatena la morte, intaccando poco o nulla le cellule sane.” spiegano il Dott. Pichierri e la prof.ssa Rinalducci.

Il lavoro è stato incentrato sull’analisi della regolazione di una delle proteine che intervengono alla risoluzione di problemi durante la duplicazione del DNA, l’elicasi WRN (Werner). Essa prende il nome da una sindrome genetica ereditaria rara caratterizzata da invecchiamento precoce e predisposizione al cancro. L’elicasi WRN, infatti, si occupa della separazione dei due filamenti di DNA nella replicazione ed ha attività esonucleasica, ovvero taglia il filamento di DNA al fine di eliminare strutture problematiche.

Inoltre la proteina aiuta la cellula a scegliere come riparare il DNA nel modo più sicuro. Alla scelta partecipano anche le chinasi del ciclo cellulare (enzimi in grado di trasferire un gruppo fosfato ad un’altra molecola mediante un processo chiamato “fosforilazione”), il cui studio ha permesso di riscontrare la presenza di possibili siti di modificazione (fosforilazione) su alcuni degli amminoacidi di WRN.

È in questa fase del progetto che subentra l’Università della Tuscia, con il fondamentale contributo della prof.ssa Rinalducci che ha condotto l’analisi proteomica dei siti di fosforilazione su WRN all’interno del laboratorio di spettrometria di massa gestito dal prof. Zolla.

In seguito, indagando sulla funzione di tali eventi di fosforilazione, è stato accertato il loro ruolo di “interruttori molecolari” nella scelta da parte della cellula del migliore metodo di riparazione della rottura. Qualora non fosse possibile attuarlo a causa di un malfunzionamento dell’interruttore, allora la cellula opta per il sistema meno sicuro, generando instabilità cromosomica.

Dato che alcuni tumori presentano delle forme mutate di WRN nella zona prossima al residuo che svolge tale ruolo regolatorio, difetti nel meccanismo potrebbero contribuire all’instabilità genomica tipica delle cellule cancerose. “Nel lungo termine, il nostro studio ci aiuta quindi a comprendere sia come le cellule tumorali accumulino instabilità genomica sia a trovare sistemi specifici per indurne la morte cellulare.” così il coordinatore del progetto riassume l’importanza dei risultati ottenuti per la ricerca contro il cancro.

Il ruolo dell’Università della Tuscia è stato significativo poiché nel campo della spettrometria di massa – una tecnica d’avanguardia che consente l’identificazione e caratterizzazione strutturale di molecole di varia natura, tra cui le proteine- il laboratorio di proteomica dell’Ateneo è uno dei più attrezzati della Regione essendo dotato di ben sei spettrometri di ultima generazione, diversi per tipologia e performance, tra cui quello utilizzato ai fini di questo studio.

Molte altre interessanti collaborazioni, come ci ha illustrato il prof. Zolla, sono in corso con altre università anche a livello internazionale, come la diagnosi precoce dell’autismo mediante analisi delle urine di gemelli autistici, per cui il Karolinska Institutet in Svezia si avvale della strumentazione dell’Ateneo viterbese. E ancora lo studio sugli osteoblasti per capire come cambia la struttura ossea degli astronauti sottoposti a microgravità. Purtroppo, seppure in possesso di un laboratorio così ricco di potenzialità, nessuna ricerca è ancora mai stata proposta e totalmente sviluppata in loco.

In conclusione, poiché il lavoro del Dott. Pichierri e della Dott.ssa Franchitto è stato finanziato da Telethon e AIRC, invitiamo tutti i lettori a contribuire con una donazione per rendere possibile lo sviluppo di progetti preziosi come questo, per far sì che malattie oggi incurabili possano esserlo solo per poco tempo ancora.

Servizio a cura di Arianna Mugnari e Sara Morelli.

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